Terapia genica para restaurar la vision

Un nuevo tipo de terapia génica que reconfigura las células nerviosas del ojo ha proporcionado a un ciego una visión limitada.

El hombre, de 58 años, padece una enfermedad genética llamada retinosis pigmentaria, que provoca la muerte de las células que recogen la luz en la retina. Antes del tratamiento, conocido como terapia optogenética, el hombre podía detectar algo de luz pero no podía ver el movimiento ni distinguir objetos. Ahora puede ver y contar objetos, e incluso ha declarado ser capaz de ver las rayas blancas de un paso de peatones, según informan los investigadores el 24 de mayo en Nature Medicine. Su visión sigue siendo limitada y necesita llevar unas gafas especiales que envían pulsos de luz al ojo tratado.

«Es emocionante. Es muy bueno ver que funciona y que se obtienen respuestas definitivas de los pacientes«, afirma David Birch, experto en degeneración de la retina de la Fundación de Retina del Suroeste, en Dallas. Birch ha realizado ensayos clínicos de otras terapias optogenéticas, pero no participó en este estudio.
Un hombre que padece una enfermedad ocular degenerativa es capaz de detectar la luz, pero no suele distinguir los objetos. Tras la terapia optogenética y meses de entrenamiento con unas gafas especiales que envían pulsos de luz a su ojo tratado, pudo ver un libro y una botella de desinfectante de manos sobre una mesa.

Los investigadores llevan más de una década trabajando en terapias optogenéticas para devolver la visión a personas con enfermedades oculares degenerativas, como la retinosis pigmentaria (SN: 5/15/15). La terapia consiste en utilizar una proteína sensible a la luz para hacer que las células nerviosas emitan una señal al cerebro cuando reciben una determinada longitud de onda de luz.

La terapia optogenética es diferente de la terapia génica tradicional, que sustituye una versión defectuosa de un gen por otra sana. También es diferente de la edición de genes, que utiliza herramientas moleculares como CRISPR/Cas9 para corregir las variantes que causan enfermedades en determinados genes. En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó una terapia génica tradicional que trata una forma rara de ceguera hereditaria causada por mutaciones en el gen RPE65. Y otros investigadores están realizando ensayos clínicos de edición de genes para corregir una mutación concreta que causa una forma hereditaria de ceguera llamada amaurosis congénita de Leber 10.

Estas terapias pueden detener o ralentizar la progresión de las enfermedades oculares degenerativas, pero no ayudan a las personas que ya han perdido la visión, dice Botond Roska, neurocientífico y terapeuta genético del Instituto de Oftalmología Molecular y Clínica de Basilea y de la Universidad de Basilea en Suiza. La terapia génica y la edición de genes también se dirigen sólo a determinados genes, pero la retinosis pigmentaria puede estar causada por cambios en cualquiera de los más de 50 genes. La terapia optogenética puede ayudar a las personas que han perdido la vista por muchas enfermedades, independientemente de los cambios genéticos que las causan. Entre estas enfermedades se encuentra la degeneración macular, que afecta a millones de personas en todo el mundo.

Las versiones anteriores de la terapia optogenética utilizaban una proteína llamada canalrodopsina-2 procedente de algas para hacer que las células nerviosas respondieran a la luz. Esa proteína requiere mucha luz azul brillante para que funcione. «Es como mirar al sol en el desierto«, dice José-Alain Sahel, oftalmólogo y especialista en retina de la Universidad de Pittsburgh y la Universidad de la Sorbona de París.

El nivel de luz necesario para activar la proteína podría matar las células que quedan en la retina. Por ello, Sahel, Roska y sus colegas desarrollaron su terapia utilizando una proteína sensorial de la luz diferente que responde a la luz ámbar, que hace menos daño a las células que las longitudes de onda azules o verdes.

El equipo utilizó un virus denominado adeno-asociado para enviar las instrucciones de fabricación de la proteína a determinadas células de los ojos del hombre. El equipo decidió insertar las instrucciones en una capa de células nerviosas llamada células ganglionares.

La retina tiene tres capas: Los bastones y conos que recogen la luz están en la parte posterior de la retina. Estas células fotorreceptoras son las primeras en morir en la enfermedad degenerativa. A continuación viene una capa de células nerviosas conocidas como células bipolares. Procesan la información visual y transmiten las señales a las células ganglionares de la tercera capa. Las células ganglionares envían mensajes a los centros visuales del cerebro.

Ver la luz

La retina es un tejido multicapa situado en la parte posterior del ojo. Los bastones y conos que detectan la luz se encuentran en la parte posterior del tejido. Estas células fotorreceptoras transmiten la información al cerebro a través de las células bipolares y las células ganglionares. Las condiciones de ceguera hereditaria y las enfermedades oculares degenerativas pueden matar los fotorreceptores o despojarlos de sus partes detectoras de luz. Las células bipolares y ganglionares restantes permanecen durante más tiempo, lo que las convierte en objetivos principales para la terapia optogenética. Los investigadores han insertado una proteína que detecta la luz ámbar en las células ganglionares de un hombre con retinosis pigmentaria, lo que le ha permitido recuperar parte de la visión.


Diagrama del ojo, mostrando los detalles de la retina

Algunos investigadores, como el equipo de Sahel y Roska, también están experimentando con la inserción de proteínas optogenéticas en células bipolares, conos inactivos (que han perdido su función pero no han muerto) u otras células nerviosas. Pero las células ganglionares eran el objetivo más fácil, dice Roska. Se puede llegar a ellas simplemente inyectando el virus en el centro del ojo. Y las células ganglionares permanecen mucho tiempo después de que los bastones, conos y células bipolares hayan muerto.

El hombre francés sigue sin poder ver sin unas gafas especiales que envían pulsos de luz ámbar a su ojo. Esto se debe a que las células ganglionares suelen responder a los cambios de luz. Si la luz es constante, no siguen disparando, por lo que se necesitan pulsos, dice Roska.

Además, mientras que la visión normal puede funcionar desde la tenue luz de las estrellas hasta el día más soleado de la playa, las proteínas optogenéticas tienen un rango muy limitado de niveles de luz bajo los que pueden funcionar, dice Zhuo-Hua Pan, neurocientífico de la visión de la Universidad Estatal de Wayne en Detroit que no participa en la investigación. Las gafas utilizan tecnología de cámara digital para ajustar automáticamente los niveles de luz que se envían al ojo del hombre. Según Pan y Birch, es posible que todas las personas que reciban terapia optogenética deban llevar gafas para ayudar a procesar la información visual antes de que llegue al cerebro.

Con las gafas enviando pulsos de luz a su ojo tratado, el hombre pudo ver y reconocer objetos como un libro, tazas y una botella de desinfectante de manos sobre una mesa.

Los investigadores demuestran que las gafas son necesarias para que el hombre pueda ver los objetos. Para demostrar realmente que la terapia funciona, los investigadores tendrían que ver si alumbrando el ojo con la luz ámbar antes de la terapia puede ser suficiente para permitirle ver, dice Sheila Nirenberg, neurocientífica de Weill Cornell Medicine en Nueva York y fundadora de Bionic Sight, una empresa que también está utilizando la optogenética para tratar la ceguera. De ser así, eso sugeriría que sólo la luz brillante, y no la terapia en sí, está detrás del cambio en la visión.

Su empresa informó en un comunicado de prensa en marzo de que los ciegos de su ensayo clínico podían ver la luz y el movimiento después del tratamiento. Los resultados son preliminares. Según Nirenberg, aún falta un año o más para obtener un informe completo del ensayo clínico.

Otra empresa, Nanoscope Technologies, de Bedford (Texas), afirmó en una presentación en una reunión virtual de la Academia Americana de Oftalmología en noviembre que también había devuelto la visión limitada a algunas personas con retinosis pigmentaria. Pero no se ha publicado una relación completa de los datos. «Sin los detalles es difícil de evaluar», dice Pan.

El informe de Nature Medicine es alentador porque muestra algunos de esos detalles, aunque Pan dice que quiere saber más sobre lo que el paciente puede ver fuera del laboratorio. Aun así, dice que se alegra de que el trabajo esté dando por fin resultados. «Llevamos muchos años esperando escuchar esto».

Sahel y Roska subrayan que la terapia no es una cura para la ceguera. «Por ahora, todo lo que podemos decir es que hay un paciente… con una diferencia funcional», dice Roska. Sahel añade que «es un hito en el camino hacia resultados aún mejores».

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